Figlio di un archeologo responsabile degli scavi a Leptis Magna in Libia, dov’era nato, dopo un apprendistato al Museo Etrusco di Villa Giulia, Mario Schifano esordisce nel 1960 con una mostra alla Galleria La Salita di Roma: Cinque pittori romani: Angeli, Festa, Lo Savio, Schifano, Uncini. Attira subito l’interesse della critica realizzando quadri monocromi che offrono l’idea di uno schermo fotografico che in seguito accoglierà numeri, lettere, segnali stradali e marchi commerciali come quelli della della Esso e della Coca Cola. Subito dopo, mostre personali di Schifano vengono allestite a Roma, Parigi e Milano e, inoltre, l’artista riceve i primi riconoscimenti: il Premio Lissone (1961), il premio Fiorino e La Nuova Figurazione, Firenze (1963).
Nel 1962 espone alla Sidney Janis Gallery di New York in occasione della mostra The New Realists. L’anno successivo compie il primo viaggio negli Stati Uniti dove frequenta Frank O’Hara, Jasper Johns, Andy Warhol.
In questi anni iniziano ad apparire nelle opere di Schifano citazioni tratte dalla storia dell’arte italiana e dal Futurismo. Dipinge inoltre i primi Paesaggi anemici, presentati alla Biennale di Venezia nel 1964. Risalgono a questo periodo anche i primi lavori cinematografici: cortometraggi 16mm in bianco e nero. Sempre nel 1964, partecipa ad una collettiva al Carnegie Institute di Pittsburgh, mentre l’anno successivo alcune sue opere sono presentate alle Biennali di San Marino e di San Paolo del Brasile, oltre che al National Museum of Modern Art di Tokio. Nel 1966 -1967 inizia le serie Ossigeno ossigeno, Tuttestelle, Oasi, Compagni, compagni. Collabora con un gruppo di rock psichedelico, Le stelle di Mario Schifano, realizzando il primo liveshow multimediale italiano in occasione di uno dei concerti d’esordio del gruppo nel dicembre 1967. Partecipa, inoltre, a una collettiva alla Galleria La Salita di Roma, dove non espone dipinti ma proietta fotogrammi sulla guerra del Vietnam. Ed è proprio l’interesse per la storia contemporanea e il suo impegno civile che lo porta a una crisi ideologica e d’identità tale da dichiarare di voler abbandonare la pittura.
Negli anni Settanta inizia la serie dei Paesaggi TV dove trasferisce su tela le immagini televisive con la tecnica dell’emulsione fotografica. Inizialmente sono i fotogrammi scattati negli Stati Uniti con le sale di trapianto cardiaco a Houston, i laboratori della Nasa, di Alamogordo e di Los Alamos a essere oggetto di rielaborazione. In seguito pensa di rivisitare pittoricamente le immagini trasmesse dalla RAI e da altre emittenti televisive.
Nell’elaborazione di queste opere utilizza nuovi smalti industriali di grande brillantezza e trasparenza, capaci di asciugare con grande rapidità, consentendogli così anche una produzione molto più estesa. Nel 1971 espone alla mostra Vitalità del negativo nell’arte italiana 1960-70 e contemporaneamente sue personali si inaugurano a Roma, Parma, Torino e Napoli. Nel 1973 partecipa alla X Quadriennale di Roma e a Contemporanea. Infine, nel 1974 al Palazzo della Pilotta di Parma viene ospitata la sua prima importante retrospettiva, curata da Arturo Carlo Quintavalle.
Nel 1976 è presente alla mostra Europa/America, l’astrazione determinata 1960-76, allestita presso la Galleria Nazionale d’Arte Moderna di Bologna. Due anni più tardi torna alla Biennale di Venezia con le serie Al mare e Quadri equestri, opere dipinte con estrema grazia e leggerezza che costituiscono l’esempio di una ritrovata freschezza creativa.
All’inizio degli anni Ottanta, viene invitato a Arte e critica 1980, al Palazzo delle Esposizioni di Roma. Nel 1981 partecipa all’esposizione Identité italienne al Centre Georges Pompidou di Parigi. Sono di questo periodo i cicli Architetture, Cosmesi, Biplani e Orti botanici. Nel 1982 le sue opere partecipano alla rassegna Avanguardia/Transavanguardia sulle Mura Aureliane di Roma e alla XL Biennale Internazionale d’Arte di Venezia. Nel 1984 è invitato nuovamente alla Biennale di Venezia. In contemporanea viene presentato ai Piombi il ciclo Naturale sconosciuto, dove emerge la sua particolare attenzione nei confronti della natura. Nascono così i Gigli d’acqua, i Campi di grano, le Onde e una serie di quadri realizzati con la sabbia per una mostra sui deserti in Giordania. Anche le tele donate a Gibellina per la ricostruzione artistica dopo il terremoto scaturiscono da questo nuovo impulso pittorico. Nel 1985 a Firenze, in Piazza Santissima Annunziata, dipinge davanti a seimila persone la Chimera, un’opera monumentale di quattro metri per dieci che inaugura una rassegna sugli Etruschi. Nel 1988 la Galleria Adrien Maeght di Parigi inaugura la mostra Le secret de la jeunesse éternelle, un Faust dionysiaque. Nel 1989 è tra i protagonisti della rassegna Arte italiana del XX secolo, organizzata dalla Royal Academy di Londra. Sue personali sono allestite al Palais des Beaux-Arts di Bruxelles e al Padiglione d’Arte Contemporanea di Ferrara.
Nel 1990, dopo un decennio di pittura intensa dove ha prodotto molti tra i suoi lavori più emozionanti, inaugura la riapertura del Palazzo delle Esposizioni di Roma con Divulgare: una rassegna di opere di dimensioni eccezionali elaborate con le prime tecnologie digitali. Le immagini riprodotte uniscono alla dimensione dell’inconscio la realtà filtrata dalla televisione. I grandi quadri rappresentano le nuove visioni satellitari, le urgenze ambientali, la guerra. Il suo impegno civile si estende realizzando dei lavori a sostegno delle campagne di Greenpeace, Acnur e di molte altre associazioni di volontariato. Nel 1991 realizza la mostra Estroverso alla Galleria Mazzoli di Modena. La Biennale di Venezia del 1993, curata da Achille Bonito Oliva, gli offre una sala personale nella sezione Slittamenti. L’anno successivo partecipa alla rassegna The Italian Metamorphosis, 1943-1968, organizzata al Solomon R. Guggenheim Museum di New York; nel 1996 espone in Spagna e in America Latina con la mostra Musa ausiliaria, un omaggio nei confronti della televisione.
Gli anni Novanta sono anche gli anni dell’interesse verso le potenzialità del web e contemporaneamente si dedica alla fotografia ed espande e moltiplica la produzione di quadri seriali utilizzando la televisione come medium commerciale. Nel 1997, un anno prima di morire improvvisamente nel suo studio, partecipa a Minimalia, a Palazzo Querini Dubois di Venezia.